Ecclésiastique et anticlérical, chrétien et libre penseur, médecin et bon vivant, les multiples facettes de sa personnalité semblent parfois contradictoires. Pris dans la tourmente religieuse et politique de la Réforme, Rabelais se montre à la fois sensible et critique vis-à-vis des grandes questions de son temps. Par la suite, les regards portés sur sa vie et son œuvre ont évolué selon les époques et les courants de pensée.
Admirateur d’Érasme, maniant la parodie et la satire, Rabelais lutte en faveur de la tolérance, de la paix, d’une foi évangélique et du retour au savoir de 
l’Antiquité gréco-romaine, par-delà ces « ténèbres gothiques » qui caractérisent selon lui le Moyen Âge, reprenant les thèses de Platon pour contrer les dérives de l’aristotélisme. Il s’en prend aux abus des princes et des hommes d’Église, et leur oppose d’une part la pensée humaniste évangélique, d’autre part la culture populaire, paillarde, « rigolarde », marquée par le goût du vin et des jeux, manifestant ainsi une foi chrétienne humble et ouverte, loin de toute pesanteur ecclésiastique.
Son réquisitoire à l’encontre des théologiens de la Sorbonne et ses expressions crues, parfois obscènes, lui attirent les foudres de la censure des autorités religieuses, surtout à partir de la publication du Tiers Livre. Il partage avec le protestantisme la critique de la scolastique et du monachisme, mais le réformateur religieux Jean Calvin s’en prend également à lui de manière très virulente.
Ses œuvres majeures, comme Pantagruel (1532) et Gargantua (1534), qui tiennent à la fois de la chronique, du conte avec leurs personnages de géants, de la parodie héroï-comique, de l’épopée et du roman de chevalerie, mais qui préfigurent aussi le roman réaliste, satirique et philosophique, sont considérées comme une des premières formes du roman moderne.